Ферроптоз (ФП) — железозависимая форма регулируемой клеточной гибели — рассматривается как ключевой селективный механизм в стареющем гемопоэзе. Эта форма клеточной смерти способствует истощению пула нормальных гемопоэтических стволовых клеток и расширению мутантных клонов, обладающих относительной устойчивостью к окислительному и железозависимому стрессам.
Возрастные изменения гемопоэтических стволовых клеток, включая развитие клонального гемопоэза неопределенного потенциала (CHIP), оказывают системное влияние на формирование проонкогенного микроокружения вне костного мозга.
Ось SLC7A11–GSH–GPX4 представляет основной защитный механизм против ферроптоза. Система включает:
- Транспортер цистина SLC7A11
- Глутатион (GSH)
- Глутатионпероксидазу 4 (GPX4)
Ферроптоз обусловлен накоплением перекисей липидов и нарушением антиоксидантной защиты. Митохондрии играют центральную роль в этом процессе, являясь основным источником активных форм кислорода.
Инволютивные изменения метаболического и окислительно-восстановительного статусов гемопоэтических стволовых клеток связаны с:
- Миелоидным сдвигом дифференцировки
- Воспалительным фенотипом CHIP-клонов
Макрофаги и моноциты, происходящие из устойчивых к ферроптозу клонов, поддерживают:
- Хроническое низкоинтенсивное воспаление (инфламейджинг)
- Нарушение противоопухолевого иммунного надзора
- Формирование тканевой стромы, благоприятной для инициации и прогрессии опухолей
На основе клинических и экспериментальных данных установлена патогенетическая связь CHIP с высоким риском развития:
- Рака легкого
- Рака печени
- Рака поджелудочной железы
- Колоректального рака
Нарушенный гомеостаз железа и липидного обмена непосредственно влияют на опухолевое микроокружение. Предлагается концепция ферроптоза как «отборочного фильтра» в стареющем гемопоэзе, определяющего селекцию клонов с проонкогенными свойствами.
Рассматриваются возможности избирательного воздействия на:
- Ферроптоз в различных типах клеток
- Провоспалительные сигнальные пути
Эти подходы могут быть использованы для профилактики и лечения возраст-ассоциированных солидных опухолей.
Ферроптоз представляет собой важный патофизиологический механизм, связывающий процессы старения гемопоэза с развитием солидных опухолей. Понимание этих механизмов открывает новые возможности для разработки стратегий профилактики и лечения возраст-ассоциированных злокачественных новообразований.