Клональный гемопоэз (CH) — экспансия генетических вариантов в крови — представляет собой классический пример соматической эволюции. Хотя этот процесс часто предшествует злокачественной трансформации, многие его аспекты остаются неизученными.
Исследователи продемонстрировали, что модель поликлональной конкуренции, в которой селективно преимущественные клоны непрерывно возникают и конкурируют, объясняет наблюдаемую динамику CH на протяжении человеческой жизни.
Команда провела количественную оценку распределения приспособленности и частоты возникновения клональных экспансий, используя траектории вариантов или генетическую гетерогенность гемопоэтических стволовых клеток (HSC). Выводы по обоим типам данных сходятся.
Ключевые количественные показатели:
- Приблизительно 3 приспособленных клона поступают в пул HSC в год
- Редко более 5 клонов достигают >1,5% частоты на протяжении жизни
- Наиболее приспособленные клоны появляются преимущественно в более позднем возрасте в соответствии с многоэтапным эволюционным процессом
Анализ показал различную склонность к множественным поражениям среди наиболее часто мутирующих вариантов CH:
- DNMT3A варианты были обогащены одиночными поражениями (single-hit clones)
- TET2, ASXL1, JAK2, SF3B1 и SRSF2 показали обогащение для мультихит-эволюции
Эти находки предполагают, что предшественники гематологических злокачественных новообразований можно идентифицировать до трансформации, что может способствовать разработке стратегий раннего вмешательства.
Исследование эволюции CH через продольные траектории вариантов и генетическую гетерогенность HSC выявило клональную интерференцию и многоэтапный эволюционный процесс. Клоны, продвинутые дальше на пути к злокачественной трансформации, поддаются идентификации, а склонности к множественным поражениям различаются среди наиболее часто мутирующих вариантов CH.