Раннее тестирование на альтерации PIK3CA/AKT/PTEN, либо при диагностике распространенного/метастатического рецидива, либо перед принятием решения о следующем лечении, становится все более важным для руководства индивидуализированной последовательностью терапии при расширении показаний для PI3K/AKT-направленной терапии при HR-позитивном/HER2-негативном распространенном раке молочной железы.
В исследовании INAVO120 inavolisib в сочетании с palbociclib/fulvestrant снизил риск прогрессирования или смерти на 57% у пациентов с PIK3CA-мутированным HR-позитивным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы.
Giampaolo Bianchini, MD: Пейзаж лечения HR-позитивного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы значительно эволюционировал в последние годы. Alpelisib продемонстрировал принципиальную возможность того, что таргетирование PI3K-пути может улучшить исходы у пациентов, отобранных по биомаркерам (SOLAR-1: медиана выживаемости без прогрессирования [PFS] 11.0 против 5.7 месяцев с плацебо плюс fulvestrant; отношение рисков: 0.65; 95% ДИ: 0.50-0.85; P <.001), а новые данные и одобрения расширили варианты лечения.
Важным развитием является появление данных, поддерживающих более раннюю интеграцию pathway-направленной терапии. В исследовании III фазы INAVO120 добавление inavolisib к palbociclib и fulvestrant улучшило PFS у пациентов с PIK3CA-мутированным, эндокринно-резистентным заболеванием в адъювантном сеттинге с рецидивом на фоне или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии (медиана PFS: 15.0 против 7.3 месяцев; отношение рисков: 0.43; 95% ДИ: 0.32-0.59; P <.001).
Cristina Saura Manich, MD, PhD: Наш подход значительно изменился в последние годы. Вместо ожидания прогрессирования заболевания после терапии ингибиторами CDK4/6 первой линии, я теперь рекомендую тестирование на мутации PIK3CA с использованием архивной или метастатической опухолевой ткани в начале метастатического сеттинга, когда это возможно. Это идентифицирует пациентов, которые могут получить пользу от PI3K pathway-направленной терапии, и поддерживает планирование лечения до прогрессирования.
При прогрессировании жидкостная биопсия предоставляет возможность выявить вновь приобретенные мутации ESR1 и, у некоторых пациентов, дополнительные действенные альтерации в PI3K-пути, которые могут повлиять на последующие решения о лечении.
Cristina Saura Manich, MD, PhD: В практике эти данные подчеркивают необходимость согласования выбора лечения с биологией заболевания, предшествующей терапией и ожидаемыми механизмами резистентности. Проактивная стратегия тестирования может помочь специалистам здравоохранения идентифицировать подходящих кандидатов для pathway-направленной терапии, оставляя место для корректировки последующих выборов лечения по мере появления новых молекулярных находок.
Внедрение также требует балансирования эффективности с практическими соображениями, включая эндокринную чувствительность, бремя заболевания, сопутствующие заболевания, ожидаемые токсичности, предпочтения пациента и локальный доступ к терапии. Гипергликемия остается важным нежелательным явлением, связанным с ингибированием PI3K-пути, подчеркивая ценность сотрудничества с эндокринологами или диабетологами для мониторинга и управления связанной с лечением токсичностью.
Региональные различия подчеркивают необходимость балансирования появляющихся доказательств с локальной доступностью при разработке индивидуализированных планов лечения.
В ходе образовательной программы результаты опроса обучающихся показали улучшения в знакомстве с PI3K/AKT pathway-направленной терапией для HR-позитивного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы: идентификация подходящих кандидатов (47% на исходном уровне до 89% после оценки), включение этих агентов в планирование лечения (46% до 87%), понимание роли биомаркеров в выборе лечения (82% до 93%).
Giampaolo Bianchini, MD: Недавние исследования продолжают развивать ингибиторы PI3K первого поколения. На конференции ASCO 2026 исследователи представили положительные результаты III фазы VIKTORIA-1, показывающие, что терапия на основе gedatolisib улучшила PFS по сравнению с alpelisib плюс fulvestrant у пациентов с PIK3CA-мутированным, HR-позитивным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы после терапии ингибиторами CDK4/6 (медиана PFS 11.1 месяцев с gedatolisib плюс palbociclib и fulvestrant против 5.6 месяцев с alpelisib плюс fulvestrant; отношение рисков: 0.50; 95% ДИ: 0.37-0.68; P <.0001).
Клиническая разработка также прогрессирует с ингибиторами PI3Kα следующего поколения, разработанными для улучшения селективности к мутантному PI3Kα и снижения токсичностей, связанных с диким типом PI3Kα. В исследовании I/II фазы ReDiscover zovegalisib плюс fulvestrant показал предварительную активность у тяжело предлеченных пациентов с PIK3CA-мутированным, HR-позитивным/HER2-негативным метастатическим раком молочной железы после терапии ингибиторами CDK4/6, с медианой PFS 11.1 месяцев и частотой ответа 43%; сообщенные находки по безопасности включали преимущественно гипергликемию 1 степени, отсутствие гипергликемии 4/5 степени и прекращение лечения из-за связанных с лечением событий у 6.7% пациентов.
Cristina Saura Manich, MD, PhD: Будущее PI3K/AKT pathway-направленной терапии будет, вероятно, зависеть от более раннего тестирования биомаркеров, более четких стратегий секвенирования и продолжающихся данных клинических исследований для определения того, какие пациенты получают наибольшую пользу от специфических pathway-направленных подходов. В конечном счете, наша цель - доставить правильную терапию правильному пациенту в правильное время, поддерживаемую продуманным секвенированием и продолжающимся участием в клинических исследованиях.
Где мы находимся сегодня и куда движемся: Интеграция таргетной терапии, направленной на PI3K/AKT-путь, в клиническую практику для гормон-рецептор-положительного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы
Ключевые выводы
-
Раннее тестирование на PIK3CA/AKT/PTEN-изменения, либо при диагностике распространенного/метастатического рецидива, либо перед принятием решения о следующем лечении, становится все более важным для персонализированного секвенирования, поскольку PI3K/AKT-направленные терапии расширяются при HR-положительном/HER2-негативном распространенном раке молочной железы.
-
В исследовании INAVO120 инаволисиб плюс палбоциклиб/фулвестрант снизили риск прогрессирования или смерти на 57% у пациентов с PIK3CA-мутированным HR-положительным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы.
В данном комментарии Кристина Саура Манич, доктор медицины, доктор философии, и Джампаоло Бьянкини, доктор медицины, обсуждают развивающуюся роль PI3K/AKT-направленных терапий для пациентов с гормон-рецептор (HR)-положительным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы, включая современную практику и новые направления. Эксперты также представляют основные моменты и выводы из общей программы и делятся своими ответами на часто задаваемые вопросы от медицинских работников, участвовавших в программе.
Ландшафт лечения HR-положительного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы значительно эволюционировал в последние годы. Алпелисиб установил принципиальную возможность того, что таргетирование PI3K-пути может улучшить исходы у пациентов, отобранных по биомаркерам (SOLAR-1: медиана выживаемости без прогрессирования [ВБП], 11,0 против 5,7 месяцев с плацебо плюс фулвестрант; отношение рисков: 0,65; 95% ДИ: 0,50-0,85; P <0,001), и новые данные и одобрения расширили варианты лечения. Сегодня ключевые вопросы заключаются в том, когда вмешиваться, какой компонент пути таргетировать и как секвенировать эти терапии с эндокринным лечением.