В отличие от более ранних аллель-специфических ингибиторов KRAS (например, препаратов, специфичных к KRAS G12C, таких как адаграсиб и соторасиб), дарахонрасиб является мультиселективным ингибитором RAS, который работает путем формирования трикомплекса с шаперонным белком циклофилином А и активированным RAS. Это предотвращает взаимодействие RAS с нижестоящими сигнальными молекулами, такими как RAF, эффективно блокируя сигнализацию RAS. Учитывая, что приблизительно 90% раков поджелудочной железы несут мутацию KRAS, этот подход имеет потенциал принести пользу большой доле наших пациентов.

Исследование III фазы RASolute-302, которое было пленарной презентацией на Ежегодном собрании ASCO 2026 и одновременно опубликовано в

Из-за этого энтузиазма Программа расширенного доступа уже доступна, пока препарат проходит процесс рассмотрения FDA. Это требует дополнительной документации, но я бы призвал медицинских работников, которые лечат рак поджелудочной железы, изучить эту опцию для подходящих пациентов.

Успех RASolute-302 также изменяет наше представление о последовательности лечения. Хотя первоначальное одобрение ожидается во второй линии лечения, предварительные данные из исследования I/II фазы RMC-6236-001 предполагают, что дарахонрасиб может быть даже более активным на более ранних стадиях заболевания. Среди ранее не леченных пациентов с метастатическим PDAC объективный ответ составил 47%, превышая то, что мы обычно видим с первой линией химиотерапии. Хотя эти результаты пока недостаточны для замены стандартной химиотерапии первой линии, они определенно оправдывают оценку препарата в более ранних линиях лечения.

Несколько исследований III фазы уже проводятся. RASolute-303 (NCT07491445) оценивает дарахонрасиб для пациентов с недавно диагностированным метастатическим заболеванием, как в комбинации с гемцитабином/

Хотя мы еще не достигли точки, где можем заменить химиотерапию пероральной таргетной терапией, это явно направление, в котором движется область. Если эти продолжающиеся исследования будут положительными, дарахонрасиб имеет потенциал трансформировать лечение на множественных стадиях рака поджелудочной железы, не только во второй линии лечения.

Какого управления нежелательными явлениями можно ожидать при применении дарахонрасиба?

Один из наиболее частых вопросов касался того, как будет выглядеть управление сыпью, когда дарахонрасиб будет широко использоваться в сообществе. В ранних фазовых исследованиях дарахонрасиба сыпь возникала у более чем 90% пациентов, но ни один пациент не прекратил лечение из-за этой токсичности. Вместо этого поддерживающая дерматологическая помощь, прерывания дозы и модификации дозы позволили пациентам остаться на терапии.

Те же стратегии управления были успешно встроены в исследование III фазы RASolute-302, что дает нам большую уверенность в том, что сыпь можно эффективно управлять в рутинной практике. Сыпь любой степени была зарегистрирована у 85% (степень ≥3, 13,7%) пациентов, получающих дарахонрасиб; однако только 36% пациентов потребовали снижения дозы и только 1,2% прекратили лечение, что представляет более низкие показатели по сравнению с модификациями, требуемыми для токсичности в контрольной группе химиотерапии.

Для пациентов с более тяжелой кожной токсичностью после лечения дарахонрасибом будет необходимо тесное сотрудничество с дерматологами. Некоторые случаи могут потребовать специализированных терапий, которые обычно управляются дерматологией. Цель состоит в том, чтобы распознать эти нежелательные явления рано, вмешаться оперативно и удержать пациентов на том, что представляется высокоэффективным лечением, когда это возможно.

Другие частые нежелательные явления включают оральную чувствительность и язвы во рту, которые часто можно предотвратить или управлять ими с помощью полоскания рта дексаметазоном, а также желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как диарея. Важно отметить, что дарахонрасиб не вызывает многих токсичностей, которые мы ассоциируем с традиционной химиотерапией, включая нейропатию, алопецию или значительную иммуносупрессию.

Какие другие RAS-таргетные терапии вы наблюдаете, и есть ли данные о роли в управлении резистентностью в этой настройке?

Абсолютно. Дарахонрасиб может быть первым крупным прорывом, но небо — это предел, когда речь идет о быстро расширяющемся ландшафте RAS-таргетинга.

В целом, pipeline замечательно robust, с агентами, таргетирующими RAS через множественные механизмы и различные состояния активации. Нет сомнений, что мы вступаем в трансформативный период в лечении рака поджелудочной железы. На данный момент эти терапии будут использоваться в основном для заболевания, рефрактерного к химиотерапии, но я легко могу представить их движение раньше в лечебном пути пациентов. В будущем я предвижу использование ингибиторов RAS в первой линии, адъювантных, неоадъювантных и/или поддерживающих настройках, а также в комбинации с химиотерапией, другими таргетными терапиями или иммунотерапией, где может быть потенциал для синергистической активности.

В дополнение к пан-RAS и пан-KRAS ингибиторам, аллель-специфические ингибиторы RAS, такие как те, что таргетируют G12D и G12V, разрабатываются и изучаются в клинических исследованиях. Хотя эти препараты применимы к меньшим подгруппам пациентов с раком поджелудочной железы, они могут предложить более благоприятный профиль безопасности. Ранние данные с G12D-специфическими ингибиторами, включая золдонрасиб и INC161734, показали обнадеживающие показатели ответа с потенциально меньшей токсичностью, чем более широкие ингибиторы RAS.

Несколько других подходов в разработке включают деградеры KRAS, или PROTAC, которые используют собственные механизмы деградации белков клетки для устранения мутантного RAS, а также RAS-таргетные вакцины, которые в основном оцениваются в адъювантной настройке для снижения риска рецидива после хирургии.

Резистентность будет еще одной критической областью для наблюдения, поскольку эти терапии становятся более широко используемыми. Хотя результаты с дарахонрасибом и другими ингибиторами RAS очень обнадеживающие, большинство пациентов в конечном итоге разовьют резистентность. Мы уже начали изучать несколько механизмов резистентности как из опыта с дарахонрасибом, так и из более ранних исследований ингибиторов KRAS G12C при раке поджелудочной железы и легких. Некоторые являются негенетическими, такие как эпителиально-мезенхимальный переход или даже гистологическая трансформация. Другие включают новые генетические альтерации, включая амплификацию KRAS, вторичные мутации RAS, изменения в вышестоящих и нижестоящих сигнальных путях, таких как путь MAPK, и даже амплификацию HER2. По мере того как мы узнаем больше, технологии, такие как циркулирующая опухолевая ДНК и биопсии после прогрессирования, будут становиться все более важными для идентификации этих механизмов резистентности и помощи в руководстве последующими стратегиями лечения. Это все еще возникающая область исследований, но понимание того, почему развивается резистентность, будет существенным для оптимизации следующего поколения RAS-таргетных терапий и комбинаторных подходов.

Помимо RAS-терапии, какие биомаркеры и таргетные терапии важны для лечения рака поджелудочной железы?

Ингибиторы RAS генерируют наибольшее волнение в раке поджелудочной железы прямо сейчас, но они далеко не единственные таргетные терапии, продвигающие область. Мы видим быстро расширяющийся список действенных биомаркеров, и становится все более важным выполнять комплексное молекулярное тестирование опухоли и герминальное тестирование для каждого пациента, когда это возможно.

Герминальные мутации BRCA встречаются приблизительно у 5% пациентов с раком поджелудочной железы, поэтому текущие руководящие принципы