Исследователи разработали новый подход к лечению впервые диагностированной глиобластомы (GBM) с использованием генетически модифицированных гамма-дельта (γδ) Т-клеток в сочетании с принудительной активацией стресс-ассоциированных мишеней на опухолевых клетках. Метод основан на использовании темозоломид (TMZ)-индуцированной активации пути ответа на повреждение ДНК для транзиентной активации лигандов натуральных киллеров (NKG2D-L) на клетках GBM.
Произведенные γδ Т-клетки были модифицированы для обеспечения резистентности к алкилирующим химиопрепаратам, включая TMZ, посредством инсерции лентивирусного вектора, экспрессирующего метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу (MGMT) — терапия DeltEx drug-resistant immunotherapy (DRI).
В исследование были включены 23 пациента, из которых 13 получили лечение (62% мужчин; медиана возраста 66 лет [диапазон 21-75]; 92% с диким типом изоцитратдегидрогеназы (IDH-WT), 54% с неметилированным MGMT, 46% после субтотальной резекции).
Когорты 1, 2 и 3 получали 1, 3 или до 6 доз соответственно (1 × 10⁷ DRI клеток/доза) через катетер Rickham, установленный в полость резекции. DRI клетки вводились в комбинации с темозоломидом 150 мг/м² внутривенно в 1-й день каждого поддерживающего цикла, с последующим 4-дневным пероральным приемом TMZ.
Не наблюдалось дозолимитирующих токсических эффектов, случаев синдрома высвобождения цитокинов (CRS) или нейротоксичности (иммунный эффекторно-клеточный нейротоксический синдром). Медиана наблюдения пациентов, получивших DRI γδ Т-клетки, составила 15,6 месяцев.
Для пациентов когорты 1, получивших однократную дозу DRI γδ Т-клеток, медиана выживаемости без прогрессирования (mPFS) составила 8,0 месяцев. Медиана PFS для всех пациентов составила 9,9 месяцев и 16,1 месяцев для пациентов, получивших повторные дозы в когортах 2 и 3. Медиана общей выживаемости для всех пациентов составила 15,6 месяцев.
Все пациенты демонстрировали управляемую токсичность при амбулаторном лечении с продолжающейся обнадеживающей тенденцией в исходах от повторных исследуемых курсов лечения интракраниально вводимыми, пролонгированными DRI γδ Т-клетками.