Резистентность к ингибиторам контрольных точек (ИКТ) при колоректальном раке с дефицитом репарации ДНК (dMMR) или микросателлитной нестабильностью (MSI) остается значимой клинической проблемой, несмотря на высокую иммуногенность данных опухолей. Настоящий обзор обобщает современные представления о механизмах первичной и приобретенной резистентности к ИКТ при КРР с dMMR/MSI.
Проведен нарративный обзор рецензируемой литературы и результатов клинических исследований ИКТ, включающий анализ молекулярно-генетических, иммунологических, морфологических и микробиотических маркеров резистентности.
Резистентность при КРР с dMMR/MSI имеет многофакторную природу. К ключевым молекулярным механизмам относятся:
- Дефекты антигенной презентации: нарушения экспрессии β2-микроглобулина, компонентов APM (antigen processing machinery), HLA-молекул
- Нарушения сигнального пути IFN-γ/JAK-STAT: снижение чувствительности к интерферон-гамма
- Гиперактивность WNT/β-катенин сигналинга: способствует формированию "холодного" иммунного микроокружения
- TGF-β-опосредованный сигналинг и ремоделирование стромы
- Особенности транскриптомных подтипов опухоли
Вклад микроокружения в развитие резистентности включает:
- Накопление иммуносупрессивных клеток: Treg, MDSC, нейтрофилов и M2-макрофагов
- Активацию фибробластов и процессы ангиогенеза
- Особенности метаболизма опухолевых клеток
- Экспансию дополнительных иммунных контрольных точек (LAG-3, TIM-3, TIGIT, IDO1), снижающих эффективность PD-1-блокады
На уровне биомаркеров значимы:
- Вариабельность TMB (tumor mutational burden) и степень выраженности MSI
- Результаты Immunoscore - иммунологической оценки опухоли
- Морфологические признаки, включая наличие муцинозного компонента в опухоли
- Генетические причины развития MSI (наследственные vs спорадические формы)
Микробиота, в том числе Fusobacterium nucleatum, ассоциирована с особенностями микроокружения опухоли и чувствительностью к ИКТ. Состав кишечной микробиоты может существенно влиять на эффективность иммунотерапии.
Перспективные пути преодоления резистентности включают:
- Комбинированная иммунотерапия: ко-блокада PD-1 с CTLA-4 или LAG-3
- Сочетание с анти-VEGF-терапией и ингибиторами TGF-β
- Воздействие на миелоидные клетки микроокружения
- Модуляция микробиоты
- Новые таргетные подходы, например, ингибирование WRN (Werner syndrome protein)
Несмотря на высокую иммуногенность MSI-ассоциированного КРР, резистентность остается существенной клинической проблемой и требует стратификации по совокупности геномных, транскриптомных и иммунных признаков. Наиболее перспективной представляется персонализированная комбинационная иммунотерапия на основе интегральной оценки антигенпрезентирующей функции, интерферонового сигналинга, микроокружения, морфологии, микробиоты и клинических признаков.