Сирексатамаб представляет собой нейтрализующее антитело против Dickkopf-related protein 1 (DKK1), которое блокирует этот белок, играющий ключевую роль в подавлении Wnt-сигналинга. Исследование DeFianCe было разработано для оценки эффективности добавления сирексатамаба к стандартной химиотерапии с бевацизумабом во второй линии терапии метастатического колоректального рака (мКРР).
В рандомизированное исследование II фазы были включены пациенты с мКРР и прогрессированием заболевания во время или после одной предшествующей линии системной терапии. 188 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения:
- FOLFIRI (фолиновая кислота, 5-фторурацил, иринотекан) или mFOLFOX6 (фолиновая кислота, 5-фторурацил, оксалиплатин) плюс бевацизумаб по выбору исследователя
- С добавлением или без добавления внутривенного сирексатамаба
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО) и безопасность. Базальный уровень DKK1 в плазме был предварительно определен как потенциальный биомаркер.
Первичная конечная точка не была достигнута. Медианная ВБП составила 9.2 месяца в группе сирексатамаба против 8.3 месяца в контрольной группе (HR 0.84; 95% CI 0.58–1.21; односторонний P = 0.1712).
По вторичным конечным точкам:
- Общая выживаемость: медиана не достигнута в обеих группах (HR 0.83; 95% CI 0.46–1.48; односторонний P = 0.2632)
- Частота объективного ответа: 35.1% против 26.6% (односторонний P = 0.1009)
Финальный анализ включал 119 событий ВБП по оценке исследователя против запланированных 145 событий. Профиль безопасности был в целом сопоставим между группами.
В исследовательском анализе базального уровня DKK1 в плазме была выявлена значимая корреляция между высоким уровнем DKK1 и большей эффективностью сирексатамаба:
- ВБП у пациентов с DKK1 выше медианы: HR 0.61 (95% CI 0.37–1.0)
- ОВ: HR 0.42 (95% CI 0.19–0.91)
- ЧОО: 38% против 23.7%
Хотя сирексатамаб в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом не улучшил ВБП в популяции intent-to-treat, препарат продемонстрировал хорошую переносимость. Ключевой вывод заключается в том, что устойчивая связь между высоким базальным уровнем DKK1 в плазме и большей эффективностью сирексатамаба указывает на необходимость биомаркер-направленной разработки DKK1-таргетной терапии в мКРР, а не подхода "для всех пациентов".
Эти данные подчеркивают важность персонализированной медицины в онкологии и необходимость идентификации пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от данной таргетной терапии.