Альтерации гена SMARCA4 наиболее часто встречаются в эпителиальных опухолях тимуса (10.7%), немелкоклеточном раке легкого (7.1%), раке мочевого пузыря (5.6%) и цервикальном раке (5%). Альтерации класса 1 и класса 2 выявлены в 2.9% и 0.7% опухолей соответственно.
Исследователи проанализировали 68,920 парных образцов опухоль-норма, секвенированных с помощью платформы MSK-IMPACT в период с 2015 по 2023 год. Онкогенные или вероятно онкогенные альтерации SMARCA4 были классифицированы с использованием базы данных OncoKB на основе функциональных и структурных данных литературы.
Для каждого образца рассчитывались: аллель-специфическое число копий, плоидность, доля измененного генома, потеря гетерозиготности и удвоение всего генома. Клинические исходы оценивались в отобранных когортах пациентов, получавших платиносодержащую терапию или иммунные ингибиторы контрольных точек.
В зависимости от аллельного состояния и класса альтераций SMARCA4 наблюдались различные паттерны геномной сложности, сопутствующих альтераций и мутационных сигнатур в разных типах опухолей.
В рамках I фазы клинического исследования BRM-деградера PRT3789 пациенты с моноаллельными альтерациями SMARCA4 класса 2 и сохранной экспрессией BRG1 продемонстрировали клиническую пользу, включая одного пациента с полным ответом.
Результаты исследования подтверждают необходимость включения аллельного статуса и функционального класса мутаций в стратегии отбора пациентов для новых BRM-направленных терапий. Класс альтераций SMARCA4 и их аллельный статус определяют биологически и клинически различные подгруппы опухолей, что открывает перспективы для персонализированного подхода к лечению.