ДНК-полимераза тета (Polθ) является центральным компонентом репарации двунитевых разрывов ДНК через микрогомологичное соединение концов (MMEJ). Таргетирование Polθ для терапии рака предложено в связи с ее опухоль-селективной экспрессией, а также ролью в выживании раковых клеток с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD). Кроме того, ингибирование Polθ усиливает эффекты повреждения ДНК, включая те, что вызваны ингибированием поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP).
Выполнена серия in vitro исследований для демонстрации биохимической и клеточной активности ART6043 в релевантных модельных системах с фокусом на комбинации с ингибиторами PARP. Последующие in vivo исследования установили фармакокинетические/фармакодинамические/эффективностные взаимосвязи и изучили способность ART6043 потенцировать эффективность ингибиторов PARP в широком спектре ксенотрансплантатных моделей клеточных линий (CDX), пациент-выведенных ксенотрансплантатов (PDX) и генетически модифицированных мышиных моделей HRD-опухолей.
ART6043 ингибирует Polθ с низкой наномолярной потентностью и специфично отменяет MMEJ в клетках. ART6043 ингибирует выживание HRD-клеток и потенцирует эффективность ингибиторов PARP in vitro. ART6043 обладает отличными фармацевтическими свойствами, хорошо переносится и индуцирует регрессию опухолей в комбинации с ингибиторами PARP in vivo в HRD-моделях.
Данные демонстрируют сильный потенциал ART6043 как противоракового терапевтического средства для HRD-опухолей в комбинации с ингибиторами PARP. На основании этого комбинированная терапия ART6043 с ингибиторами PARP тестируется в продолжающемся клиническом исследовании I/IIa фазы (NCT05898399).