Исследователи определили липидную киназу PIKfyve как центральный элемент стресс-адаптивного механизма, обеспечивающего выживание нейроэндокринного рака предстательной железы (NEPC) в условиях выраженной гипоксии. Обнаружена синтетическая уязвимость между PIKfyve и синтазой жирных кислот (FASN), открывающая новые терапевтические возможности.
Нейроэндокринный рак предстательной железы существует в профундной гипоксической микросреде, что создает серьезные метаболические вызовы для опухолевых клеток. Исследование показало, что PIKfyve сверхэкспрессирована в NEPC и функционирует как центральный узел в стресс-липидной киназной оси, обеспечивающей адаптацию к персистирующему стрессу эндоплазматического ретикулума (ER).
Механистически NEPC требует PIKfyve-опосредованной лизосомальной деградации и рециклинга липидов для поддержания метаболического гомеостаза в условиях гипоксии. Ингибирование PIKfyve нарушает лизосомальную функцию, приводя к накоплению ER-стресса и активации компенсаторной программы de novo липогенеза, зависящей от sterol regulatory element-binding protein (SREBP), которая критически важна для выживания NEPC.
Стресс-липидная ось создает синтетическую уязвимость между PIKfyve и FASN. Двойное ингибирование синергически усиливает ER-стресс, запускает терминальный unfolded protein response и индуцирует гибель опухолевых клеток.
Полученные результаты раскрывают важный механизм метаболической адаптации в NEPC и предоставляют доклинические доказательства эффективности совместного таргетинга PIKfyve и FASN для преодоления стресс-адаптации, связанной с гипоксией. Это открытие может привести к разработке новых терапевтических подходов для лечения этой агрессивной формы рака предстательной железы.