Клональный гемопоэз неопределенного потенциала (КГНП) характеризуется соматическими мутациями в генах-драйверах миелоидных неоплазий при аллельной нагрузке ≥2% в клетках крови у лиц без гематологических заболеваний. Распространенность КГНП превышает 10% у лиц старше 60 лет и достигает 25% у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Мутации PPM1D обнаруживаются у 1-2% пациентов с миелоидными неоплазиями de novo и у 10-20% больных с терапия-ассоциированными миелоидными неоплазиями (t-MN). Противоопухолевая терапия способствует селекции клонов гемопоэтических стволовых клеток с мутациями, включая мутации в гене PPM1D, что значительно повышает риск развития t-MN.
Фосфатаза PPM1D является негативным регулятором p53 и многих путей клеточной гибели. Ее сверхэкспрессия детектируется при различных типах солидных опухолей, включая рак яичников и рак молочной железы. Последние исследования демонстрируют преобладающую роль мутаций PPM1D в возраст-ассоциированном клональном гемопоэзе, особенно при укорочении теломер и наличии герминальных мутаций репарации ДНК.
Это подчеркивает ключевое значение данной фосфатазы в патогенезе миелоидных заболеваний через регуляцию путей ответа на клеточный стресс и контроль клеточного цикла.
PPM1D представляет собой перспективную терапевтическую мишень для лечения ОМЛ благодаря своей ключевой роли в регуляции путей клеточной гибели и ответа на стресс. Разработка специфических ингибиторов PPM1D может стать основой для создания новых комбинированных схем терапии.
Особое значение таргетирование PPM1D может иметь для пожилых пациентов и больных с приобретенной резистентностью к противоопухолевым препаратам, учитывая высокую частоту мутаций этого гена в данных популяциях.
Анализ проводился на основе 142 источников из баз данных Web of Science, PubMed и Scopus, из которых 63 публикации были включены в финальный обзор. Исследование охватывает актуальные аспекты роли PPM1D в клональном гемопоэзе и открывает новые направления для разработки персонализированных подходов к лечению миелоидных неоплазий.