Опухоль-ассоциированные нервы недавно были выделены как недостаточно изученный ключевой регулятор биологии рака. Однако их количественная оценка с использованием гистологических или транскриптомных подходов затруднена из-за небольших диаметров, препятствующих надежному обнаружению, и расположения клеточных тел, содержащих большую часть мРНК, вне опухоли.
Данное исследование оценило транскриптомный балл, связанный с шванновскими клетками (ШК), как суррогатный маркер опухоль-ассоциированных нервов в опухолях пациентов с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ).
Транскриптомные и клинические данные трех независимых когорт ТНРМЖ были проанализированы:
- TCGA (n = 170)
- METABRIC (n = 335)
- SCAN-B (n = 174)
Балл ШК рассчитывался на основе генных сигнатур, связанных с шванновскими клетками. Пространственная транскриптомика использовалась для валидации локализации ШК. Дополнительно были проанализированы семь независимых когорт неоадъювантной химиотерапии (НХТ) для оценки ассоциации между баллом ШК и ответом на лечение.
Оценивались ассоциации между баллом ШК и клиническими характеристиками, геномными особенностями, пролиферацией, ответом на лечение и опухолевым микроокружением (ОМ).
Валидация локализации: Сигнатурные гены ШК пространственно локализовались в интраопухолевых нервных областях, подтверждая, что балл ШК отражает их присутствие в опухолях.
Мутационная нагрузка и пролиферация: Опухоли с высоким баллом ШК ассоциировались с более низкой мутационной нагрузкой и меньшей пролиферацией клеток во всех трех когортах (TCGA, METABRIC и SCAN-B).
Иммунное микроокружение: Опухоли с высоким баллом ШК также ассоциировались с:
- Низкой иммунной активностью
- Меньшим количеством инфильтрирующих иммунных клеток
- Обогащением путей эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП)
- Активацией TGF-beta сигналинга
- Усиленным ремоделированием стромы
Высокий балл ШК при ТНРМЖ ассоциирован с более низкой пролиферацией клеток, усиленным ремоделированием стромы и ЭМП, а также подавленной иммунной активностью. Это предполагает роль нейрально-ассоциированных характеристик опухолевого микроокружения в формировании биологии ТНРМЖ.
Полученные данные открывают новые перспективы для понимания роли нервной системы в прогрессировании рака молочной железы и могут способствовать разработке новых терапевтических подходов, нацеленных на нейрально-опухолевые взаимодействия.