В рамках платформенного исследования I-SPY2 оценена эффективность двойной иммунной блокады с использованием цемиплимаба (анти-PD-1) и фианлимаба (анти-LAG-3) в комбинации со стандартной неоадъювантной химиотерапией при раннем высокорисковом ERBB2-негативном раке молочной железы. Исследование продемонстрировало значительное улучшение частоты полных патологических ответов (pCR) по сравнению с историческим контролем.
В адаптивное рандомизированное клиническое исследование включались пациенты с ранним (II-III стадии) ERBB2-негативным высокорисковым раком молочной железы. Рандомизация проводилась с февраля 2020 по декабрь 2021 года на основе статуса гормональных рецепторов (HR), ERBB2 и молекулярного риска по MammaPrint (MP1 - высокий, MP2 - сверхвысокий).
Всего в группу вмешательства было рандомизировано 78 участников (средний возраст 47 лет), в историческую контрольную группу - 350 участников (средний возраст 48 лет).
Схема лечения: Обе группы получали еженедельный паклитаксел в течение 12 недель, затем доксорубицин с циклофосфамидом, после чего выполнялось хирургическое лечение. Группа вмешательства дополнительно получала 4 дозы цемиплимаба и фианлимаба каждые 3 недели одновременно с паклитакселом.
Частота полных патологических ответов:
- Общая популяция ERBB2-негативных опухолей: 44% (95% CI: 34%-53%) vs 21% (95% CI: 17%-25%)
- Трижды негативный рак: 53% (95% CI: 39%-67%) vs 29% (95% CI: 22%-36%)
- HR-позитивный/ERBB2-негативный: 36% (95% CI: 23%-49%) vs 14% (95% CI: 9%-19%)
Комбинация цемиплимаба и фианлимаба (PCF) "градуировала" во всех клинических сигнатурах, достигнув 85% байесовской вероятности успеха в подтип-специфичном исследовании III фазы.
Нежелательные явления: У 16 пациентов (21%) развилась надпочечниковая недостаточность, включая гипофизит (11% - 3-4 степени тяжести), преимущественно после завершения иммунотерапии.
Предиктивные биомаркеры: Комбинация PCF продемонстрировала особенно высокую эффективность у пациентов с позитивным иммунным профилем ImPrint, что указывает на возможность селекции пациентов для данной терапии.
Результаты исследования демонстрируют потенциал двойной иммунной блокады для значительного улучшения ответа на неоадъювантную терапию при раннем ERBB2-негативном раке молочной железы. Особенно важным представляется выявление подгруппы пациентов с позитивным иммунным профилем, которые получают максимальную пользу от данной комбинации. Эти данные обосновывают проведение дефинитивных исследований III фазы для подтверждения эффективности данного подхода.