Эксперты обсуждают ADC для HER2-отрицательных/ультранизких/низких МРЖ

Смертельный клинический исход и иммунно-фибротическая микросреда при рефрактерном уротелиальном раке с амплификацией и сверхэкспрессией MYC

Исследование в British Journal of Cancer выявило связь между амплификацией и сверхэкспрессией гена MYC и неблагоприятным клиническим исходом при рефрактерном уротелиальном раке.

Даже HER2-zero технически было опухолевыми клетками, которые имеют либо нет экспрессии, либо 0% до 10% опухолевых клеток, имеющих некоторую экспрессию HER2, было классифицировано как HER2 IHC 0, но ноль не обязательно означает 0%, и это новая классификация HER2-ultralow, где 1% до 10% опухолевых клеток имеют некоторую экспрессию HER2. Поэтому это действительно стало игрой, изменяющей правила.

Доктор Рао, вы имели отпор от онкологов или патологов в отношении того, если есть опухоль, которая, скажем, HER2 IHC 0 или HER2 IHC 1+, пытаясь переклассифицировать ее как ультралокальную или HER2-low?

Мы в клинической практике не имели такого оттора. Мы должны были приложить усилия, чтобы обсудить и образовать наших патологов о попытке определить, особенно категорию HER2-ultralow, пациентов, которые являются нулевыми, но имеют это, как вы упомянули, 1% до менее 10% экспрессии HER2. Потому что в противном случае эти были пациенты, которые были классифицированы как HER2-zero.

Спросить их, чтобы они вернулись или теперь в наших патологических образцах, которые они отчитываются сейчас, мы просим их отчитываться о нуле или нуле-плюс. Как только мы имели этот разговор с ними, это былоpretty straightforward, но я думаю, что это было вопросом образования. Они всегда пытаются помочь нам в terms of finding new treatments for patients, so they were more than willing to do it. It was just letting them know why it makes a difference to us clinically.

Это отличная точка. Это образование, чтобы команда была осведомлена о том, что это новая категория и это важно, потому что это является действенным. Это сообщение для практиков, провайдеров, онкологов, что если есть пациент, который имеет HER2-negative заболевание или вы видите предыдущий образец, который является HER2 IHC 0, ноль не означает 0%, и это важно оценить и увидеть, может ли быть ультралокальным, потому что это потенциально действенно с новыми терапиями, особенно трастузумабом дерукстеканом.

Да. Еще одна вещь, о которой я думаю, когда я вижу этих пациентов с метастатическим раком молочной железы, это то, что у нас есть некоторые гетерогенности в их различных образцах опухоли. Часто у вас может быть пациент, который имел биопсию, которая имеет некоторый HER2, определенный на ней, мастэктомию или лумпэктомию, и затем образец от метастатического заболевания диагностики.

Я хотел бы идентифицировать любого пациента, который является подходящим для этого. В моей практике я буду смотреть на любой из этих образцов, чтобы увидеть, есть ли какой-либо HER2-low или HER2-ultralow экспрессии в любом из них, и затем считать пациента подходящим.

Отличная точка.

Отлично. Давайте перейдем, доктор Бардиа. Я хотел бы услышать ваши мысли о антителах-лекарственных конъюгатах. Мы видели, как они действительно взяли на себя лечение метастатического рака молочной железы. Можем начать с обсуждения антител-лекарственных конъюгатов в ER+ метастатическом раке молочной железы.

Абсолютно. Они медленно заменяют химиотерапию. Если вы посмотрите на управление ER+ метастатическим раком молочной железы, обычно мы используем эндокринную терапию, ингибиторы CDK4/6, пероральные SERDs, если у пациента есть ESR1 мутантное заболевание, ингибиторы PI3 киназы AKT для пациентов, которые имеют изменения в пути PI3 киназы в опухоли.

Но затем, после того как у пациента происходит прогрессирование заболевания на эндокринной терапии, мы обычно переходим к химиотерапии, и это где антитела-лекарственные конъюгаты входят в игру. Текущие ADC, которые у нас есть, по сути являются целевыми химиотерапевтическими средствами. Они имеют антитело, которое связывается с антигеном, который переэкспрессирован в опухоли, и затем доставляют полезную нагрузку, которая является химиотерапевтическим агентом.

Существуют три из них, которые одобрены FDA на данный момент:

• Трастузумаб дерукстекан;
• Сакитузумаб говитекан; и
• Датопотамаб дерукстекан.

В terms of these different agents, it is important to know about HER2-low and ultralow because that is actionable with trastuzumab deruxtecan. Pivotal studies, DESTINY-Breast04 and DESTINY-Breast06, essentially showed that trastuzumab deruxtecan or T-DXd is superior to standard chemotherapy, be it eribulin, navelbine, or even oral capecitabine.

Прогрессия свободного от прогрессии была намного выше с T-DXd по сравнению со стандартными химиотерапевтическими агентами. Essentially that has replaced standard chemotherapy. In these trials, patients with HER2-low and ultralow disease were included. That is why it is important to look at this.

В этих испытаниях любой предыдущий образец, который имел HER2-low или ультралокальный, считался подходящим для испытания. Поэтому это не обязательно должно быть последним биопсийным образцом. Это могло быть первичным образцом рака молочной железы или предыдущим архивным образцом.

Другие агенты target TROP-2. Therefore, both sacituzumab govitecan and datopotamab deruxtecan target TROP-2. The HER2 expression in a way does not matter because the drug targets TROP-2. These are drugs that are approved both for HER2-low, ultralow disease, as well as the small category of HER2 IHC null or completely zero.

В terms of how to use these agents, these are all options to consider. Generally, given the significant results we have seen with T-DXd and significant magnitude of overall survival improvement, generally T-DXd is prioritized first. Then after that, one has an option of using Dato-DXd or SG.

Я интересуюсь, чтобы услышать от вас, доктор Рао, учитывая, что у нас есть эти три агента, как вы используете их? Как вы последовательно используете эти препараты для пациентов с ER+ метастатическим раком молочной железы?