Исследователи идентифицировали circ2891 как ключевой драйвер метаболического репрограммирования и лактилирования гистонов при колоректальном раке (КРР). Лактилирование гистонов представляет собой эпигенетическую модификацию, инициируемую лактатом, образующимся в процессе гликолиза, и способную координировать метаболические и эпигенетические состояния для поддержания развития и прогрессирования опухоли.
У пациентов circ2891 была аберрантно повышена в опухолевых тканях и коррелировала с неблагоприятными исходами. Повышенная экспрессия circ2891 усиливала аэробный гликолиз и продукцию лактата в клетках КРР, поддерживая усиленную пролиферацию клеток и рост опухоли.
Механистически circ2891 специфически взаимодействует с m6A-ридером FXR1 и облегчает его фазовое разделение, что стабилизирует мРНК PGK1 и ENO1 за счет усиления распознавания их сайтов m6A-модификации. Следовательно, повышенные уровни PGK1 и ENO1 приводили к усилению аэробного гликолиза и стимулировали лактилирование гистонов, тем самым транскрипционно активируя РНК-геликазу DDX21 для продвижения прогрессирования КРР.
Одновременное таргетирование circ2891 и лактилирования гистонов подавляло рост органоидов, полученных от пациентов, и ксенотрансплантатных опухолей. Эти данные демонстрируют, что circ2891 способствует КРР путем стабилизации PGK1/ENO1 через фазовое разделение FXR1, усиливая гликолиз и лактилирование гистонов для активации экспрессии DDX21.
Таргетирование circ2891 предлагает перспективную терапевтическую стратегию для улучшения клинических исходов при колоректальном раке, открывая новые возможности для воздействия на метаболо-эпигенетические механизмы опухолевого роста.