Генные слияния, образующиеся в результате хромосомных перестроек, функционируют как онкогенные драйверы в злокачественных опухолях человека. Авторы ранее показали, что онкофузии EWSR1–ETS саркомы Юинга непосредственно индуцируют поверхностную экспрессию IL1 receptor accessory protein (IL1RAP), который наряду с ограниченной экспрессией в здоровых тканях (за исключением плаценты) является перспективной мишенью для иммунотерапии саркомы Юинга.
Исследователи разработали антитело-лекарственные конъюгаты (ADC) с различными цитотоксическими нагрузками для таргетирования IL1RAP. ADCs продемонстрировали мощное подавление роста опухоли и индукцию длительной регрессии ксенографтов саркомы Юинга у мышей, а также уменьшение метастатического распространения in vivo.
Другие онкофузии также индуцируют экспрессию IL1RAP в различных типах рака, включая NPM–ALK при анапластической крупноклеточной лимфоме и ETV6–NTRK3 при множественных типах опухолей. Экспрессия IL1RAP делает эти злокачественные новообразования аналогично уязвимыми к IL1RAP-таргетирующим ADCs, которые эффективно блокируют рост ксенографтов ALCL и сингенных ETV6−NTRK3+ сарком.
Отсутствие детектируемой токсичности в отношении нормальных тканей, включая исследования на приматах, поддерживает дальнейшую клиническую трансляцию IL1RAP-таргетирующих ADCs. Поверхностный белок IL1RAP индуцируется множественными онкогенными слияниями, включая EWSR1–ETS, NPM–ALK и ETV6–NTRK3 в различных злокачественных новообразованиях, что делает эти опухоли уязвимыми к анти-IL1RAP ADCs.
Исследование демонстрирует, что IL1RAP-таргетирующие ADCs обладают высокой эффективностью как при первичных, так и при метастатических заболеваниях и хорошо переносятся приматами, что обосновывает их дальнейшую клиническую трансляцию.