Ограниченная внутриопухолевая персистенция и недостаточная пролиферативная способность серьезно ограничивают эффективность терапии химерными антигенными рецепторами (CAR) T-клеток при солидных опухолях. В данном исследовании было продемонстрировано, что DLL3-направленные CAR T-клетки с коэкспрессией CD56 химерного переключающего рецептора и включением параллельной костимулирующей передачи сигналов 4-1BB (DBBζ.CBB) эффективно решают эти проблемы.
Параллельная передача сигналов 4-1BB динамически программирует судьбу CAR T-клеток посредством нескольких ключевых механизмов:
- Промотирование ранней экспансии и поддержание памяти
- Обеспечение высокопролиферативного эффекторного состояния на промежуточной стадии
- Задержка терминального истощения на поздней стадии
Эти механизмы поддерживают персистенцию in vivo и обеспечивают длительные противоопухолевые ответы.
В доклинических моделях мелкоклеточного рака легкого DBBζ.CBB продемонстрировали устойчивую опухолевую инфильтрацию, пролонгированную персистенцию и превосходную противоопухолевую активность.
Основываясь на внутриопухолевом пуле T-клеток, созданном DBBζ.CBB, последующее введение DLL3 триспецифического T-клеточного активатора синергически усилило эрадикацию опухоли за счет:
- Дополнительного увеличения инфильтрации CD8+ T-клеток
- Общей активации
- Снижения истощения и терминальной дифференцировки
Эти результаты устанавливают клинически транслируемую комбинаторную схему для повышения эффективности и долговечности CAR T-терапии при солидных опухолях. Включение параллельной передачи сигналов 4-1BB улучшает персистенцию и пролиферацию DLL3/CD56 CAR T-клеток и обеспечивает эффективную синергию с DLL3 триспецифическим T-клеточным активатором для эрадикации мелкоклеточного рака легкого.