Высокий уровень иммуносупрессии является основным механизмом резистентности при метастатическом раке молочной железы, что требует разработки иммунотерапевтических комбинаций для расширения спектра терапевтических ответов. Данное исследование демонстрирует, как ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) могут сенсибилизировать опухоли к двойной блокаде контрольных точек у пациентов.
Исследователи изучили микроокружение опухоли (TME) при метастазах рака молочной железы, комбинируя экспериментальные и клинические данные с теоретическим анализом для выяснения механизма ответа на лечение ингибитором HDAC entinostat в комбинации с анти-PD-1 и анти-CTLA-4.
Анализ данных секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) и анализ клеточных сетей из мышиных метастазов рака молочной железы в легкие выявил 39 клеточных состояний и ключевые взаимодействия, при этом наиболее затронутыми оказались субпопуляции миелоидных, T- и B-клеток.
Анализ биоптатов пациентов и образцов крови с помощью пространственной протеомики и проточной цитометрии подтвердил доклинические находки, показав у респондеров на терапию entinostat + nivolumab + ipilimumab:
- Повышенную активацию T- и B-клеток
- Зрелые третичные лимфоидные структуры
- Увеличенные расстояния между CD8+ T-клетками и макрофагами
Комбинированное лечение увеличивало продукцию иммуноглобулинов у пациентов и мышей. Исследования на мышах продемонстрировали повышение уровня противоопухолевых IgG и указали на необходимость B-клеток для терапевтического ответа.
Ингибирование путей ICAM1 и IFNγ в миелоидных клетках частично воспроизводило эффекты лечения на CD8+ T-клетки, наблюдаемые при scRNA-seq анализе. Математическое моделирование динамики опухоль-иммунитет показало, что одновременная модуляция множественных взаимодействий в TME необходима для ответа на комбинированную терапию.
Данное исследование идентифицирует вклад лимфоидных и миелоидных клеток в ответ на лечение ингибиторами HDAC и блокадой иммунных контрольных точек, предоставляя основу для выявления взаимодействий, определяющих ответы в сложном микроокружении опухоли. Результаты открывают новые возможности для персонализированной иммунотерапии метастатического рака молочной железы.