Новые подходы в лечении рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы: мнения экспертов о новых данных и продолжающихся исследованиях

Экспертное обсуждение неудовлетворенных медицинских потребностей при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе и роли новых CELMoD-агентов как более эффективной альтернативы IMiD-препаратам с улучшенным профилем безопасности и иммуномодулирующими свойствами.

Что пациенты приоритизируют/желают в новых терапиях для множественной миеломы?

Итак, что ищут пациенты в контексте новых терапий для управления пациентами с их собственным заболеванием, и очевидно, продлить выживаемость при минимизации связанных с лечением токсичностей?

И поскольку мы становимся все лучше и лучше в лечении пациентов на каждой фазе их заболевания, признавая, что медианная общая выживаемость теперь больше 10 лет, действительно важно, чтобы мы начали уделять больше внимания многим из этих вопросов, связанных с качеством жизни, нежелательным явлениям, связанным с лечением, особенно нежелательным явлениям, которые могут либо продолжаться в течение курса лечения, либо могут сохраняться после окончания курса лечения. И затем предоставить им возможность потенциально значимого времени без терапии, чтобы они могли наслаждаться преимуществом полученной ремиссии и не иметь бремени непрерывной продолжающейся терапии.

[00:09:49]

Каковы новые варианты для множественной миеломы?

Итак, каковы новые варианты для миеломы? Ну, CELMoDs - это то, на чем мы собираемся сегодня сосредоточиться. Очевидно, новые CAR T-клеточные терапии, новые конъюгаты антитело-препарат, триспецифические антитела, комбинированные стратегии для иммунотерапии, а затем восстановление ответов или усиление ответов на существующие иммунотерапии.

И это то, что многие из нас отметили с более старым классом препаратов IMiD, особенно в контексте, скажем, биспецификов, пациенты, которые могут терять ответ. Если вы добавляете IMiD, вы можете восстановить часть этого ответа. И каков потенциал для еще более мощного класса CELMoD для усиления ответов или возврата ответов, когда они были потеряны рано?

[00:10:32]

Новые CELMoDs в разработке

Итак, когда мы думаем о CELMoDs в разработке, снова, посмотрите на препараты старой школы классические IMiD. Опять же, они действительно играли важную роль в трансформации исходов как части основы многих подходов к лечению.

Но еще в 2010 году, когда мы поняли, как IMiDs фактически работают, что они связывают церблон, это привело к большому научному исследованию способов усиления эффективности этой старой классификации IMiD, и это в конечном итоге привело к новому классу препаратов, называемых CELMoDs. И у них были очень важные и специфические активности, которые, фактически, очень отличаются от того, что мы видим в контексте старых категорий IMiD.

[00:11:15]

Темы для обсуждения сегодня

Итак, темы, которые мы собираемся обсудить сегодня, это что предлагают новые деградаторы белков по сравнению с существующей терапией? Вы услышите великолепное обсуждение об этом сегодня. И как мы собираем оптимальные подходы к комбинированной терапии способами, которые улучшают продолжительность ответа, но поддерживают нормальный и опухоль-связанный иммунитет?

И как я сказал раньше, поскольку мы думаем о 10-20-летнем горизонте для вновь диагностированных пациентов с миеломой, действительно важно, чтобы мы использовали лечения, которые позволяют восстановление нормальной иммунной функции и снижают риск инфекций со временем, не обязательно увеличивают риск инфекций со временем также.

И с этим я передаю дело моему коллеге, доктору van de Donk.

[00:12:07]

Большое спасибо, Сагар, за ваше любезное представление. И я также хочу поблагодарить организацию за то, что собрали это вместе.

[00:12:19]

Деградация белков при множественной миеломе

Итак, я предоставлю вам обзор того, как работают IMiDs и почему CELMoDs действительно, как намекнул Сагар, более эффективны в уничтожении клеток миеломы и улучшении иммунной системы.

Ну, для клеток крайне важно, чтобы производство белков и деградация белков были очень хорошо регулированы. Если есть нарушение между обоими процессами, клетки могут умереть. Убиквитин-протеасомная система формирует основное средство для клеточной деградации белков. И комплекс фермента убиквитин-лигазы является компонентом этой системы, и он метит белки для протеасомной деградации убиквитиновой меткой.

IMiDs, и особенно новые препараты CELMoD изменяют свойства связывания целевых белков церблона для содействия взаимодействию с белковыми субстратами, которые иначе не были бы кандидатами для деградации.

[00:13:25]

Убиквитин-протеасомная система (UPS)

И в этой карикатуре, которую я позаимствовал у Шарлотты Паулин из Лондона, я показываю вам более конкретно, как работают IMiDs и CELMoDs. Итак, в нормальной ситуации синий белок в данном случае распознается церблоном. Синий белок связывается и становится убиквитинированным ферментом убиквитин-лигазой. И вы знаете, что когда белок имеет эту убиквитиновую метку, он впоследствии будет деградирован в протеасоме на пептидные фрагменты. Желтый белок не распознается и не будет элиминирован.

[00:14:13]

Молекулярные клеи могут захватить UPS

Однако, когда мы лечим пациента препаратом IMiD или агентом CELMoD, тогда субстратная специфичность церблона изменяется. И в этом случае желтый белок способен связываться с церблоном и становится убиквитинированным и впоследствии деградированным в протеасоме.

Итак, IMiDs или CELMoDs также называются молекулярными клеями, потому что они обеспечивают удаление трудно поддающихся лекарственному воздействию белков.

[00:14:46]

IMiDs являются молекулярными клеями

Итак, какие это желтые белки, которые рекрутируются к церблону в присутствии IMiD или агента CELMoD?

Ну, эти желтые белки включают белки, такие как Ikaros и Aiolos, и это критические транскрипционные факторы B-клеток при множественной миеломе. Если вы снижаете экспрессию этих белков, уровни c-Myc снижаются. Уровни IRF снижаются. И в конце концов, это индуцирует смерть клеток миеломы.

[00:15:18]

Новые модуляторы деградации белков в разработке

Итак, здесь вы видите молекулярные структуры агентов IMiD слева: леналидомид и помалидомид. И здесь вы видите агенты CELMoD: ибердомид и мезигдомид, которые были разработаны на основе улучшенного понимания церблона и биологии миеломы.

И здесь вы видите другой CELMoD, цемсидомид, который также находится под исследованием у пациентов с сильно предлеченной множественной миеломой, как мы также обсудим в последующих презентациях.

[00:15:49]

Агенты CELMoD кооптируют церблон через уникальные связывающие особенности, индуцируя отличные конформационные изменения

Итак, CELMoDs совершенно отличаются от IMiDs. Прежде всего, агенты CELMoD способны связываться с церблоном с гораздо более высокой аффинностью из-за их химической структуры.

Итак, здесь вы видите значения IC50 для ибердомида, которые намного ниже, чем то, что вы видите для леналидомида и помалидомида. И мезигдомид имеет еще более низкое значение IC50, чем ибердомид.

И из-за этого очень мощного связывания с церблоном, CELMoDs более способны изменять открытую конфигурацию церблона на закрытую конфигурацию. И эта закрытая конфигурация является конфигурацией, которая приводит к деградации при рекрутировании неосубстратов, Ikaros и Aiolos.

Итак, здесь вы можете видеть, насколько эффективны iber и mezi в плане этого конформационного изменения по сравнению с леналидомидом или помалидомидом.

Другое важное различие между агентами CELMoD и агентами IMiD заключается в том, что агенты IMiD: талидомид, леналидомид, помалидомид вводятся пациентам как смесь S и R изомеров, где R изомеры связываются менее эффективно с церблоном, и у нас есть доказательства из нескольких доклинических и клинических исследований, что R изомеры также ответственны за нейротоксичность, которая сопровождает агенты IMiD. Итак, нейропатия, седация может быть связана с тем фактом, что мы вводим R изомеры, а не только S изомеры.

В отличие от этого, агенты CELMoD, так iber и mezi вводятся пациентам как единичный S изомер, который не только связывает церблон с большей мощностью, но также может объяснить, почему агенты CELMoD имеют другой профиль безопасности с меньшей усталостью, меньшей седацией и меньшей нейропатией по сравнению с тем, что мы видим с агентами IMiD.

Итак, CELMoDs имеют более высокую связывающую аффинность, вводятся как S изомер, что может объяснить другой профиль безопасности.

[00:18:10]

Деградация и антипролиферативная активность агентов CELMoD

И на следующем слайде я покажу вам, что эти различные связывающие способности переводятся в намного более эффективную деградацию Aiolos, в данном случае, с mezi и iber по сравнению с тем, что происходило с len или pom.

Итак, более быстрая деградация и также более глубокая деградация. И эта деградация Aiolos и Ikaros переводится в сильную, мощную анти-миеломную активность. Итак, len и pom не так эффективны в ингибировании пролиферации. Но iber и mezi, как вы можете видеть, намного более мощны в ингибировании пролиферации клеток миеломы, не только родительских клеточных линий, но также этих фиолетовых кле