Эстрогеновая терапия демонстрирует клинический эффект примерно у 30% пациентов с эндокрин-резистентным эстроген-рецептор (ER)-позитивным раком молочной железы, однако механизм действия и стратегии повышения эффективности остаются неясными. Комбинация эстрогеновой терапии с ингибиторами гистондеацетилаз (HDACi) может значительно усилить терапевтический эффект через эпигенетическое ремоделирование хроматина.
Исследователи оценили эффекты 17β-эстрадиола и HDACi на трех типах ER+ моделей рака молочной железы:
- Клетки, адаптированные к росту после длительной эстрогенной депривации
- Клетки с искусственной гиперэкспрессией экзогенного ER, обеспечивающей эндокринную резистентность
- Мыши с эндокрин-резистентными пациент-производными ксенографтами
Анализируемые параметры включали апоптоз, рост клеток, повреждение ДНК, посттрансляционные модификации гистонов, уровни ER-регулируемых транскриптов и кодируемых белков, статус клеточного цикла и репликации, а также геномные профили доступности хроматина, связывания ER и транскрипции.
Лечение entinostat увеличивало ацетилирование гистонов и доступность хроматина. Комбинированная терапия E2 и entinostat ингибировала рост клеток и индуцировала апоптоз в моделях с гиперэкспрессией ER. Оба агента индуцировали повреждение ДНК как в монотерапии, так и в комбинации.
Данные агенты продемонстрировали синергизм против опухолевых моделей, что открывает возможности применения HDACi как стратегии для усиления эффективности эстрогеновой терапии. Эстрогеновая терапия может индуцировать ER-транскрипционную гиперактивацию и повреждение ДНК, а такое повреждение может быть усилено эпигенетической дисрегуляцией через ингибирование гистондеацетилаз.
Полученные результаты предоставляют научное обоснование для клинических исследований комбинации эстрогеновой терапии с эпигенетическими модуляторами при эндокрин-резистентном ER+ раке молочной железы.