Радиофармацевтическая терапия (РФТ) обеспечивает пролонгированное облучение с низкой мощностью поглощенной дозы во времени, при этом способность клеток к репарации ДНК потенциально ограничивает ее эффективность. Новое исследование, опубликованное в Journal of Nuclear Medicine, раскрывает, как принципы радиобиологии — особенно касающиеся ответа на повреждение ДНК (DNA damage response, DDR) — могут информировать рациональный дизайн клинических исследований на основе 177Lu-меченных радиофармпрепаратов (177Lu-РФТ) с акцентом на комбинации с ингибиторами DDR и ингибиторами ответа на репликативный стресс (RSR).
Исследователи интегрировали доклинические и клинические данные об индукции и репарации повреждений ДНК в контексте 177Lu-РФТ и их комбинации с ингибиторами DDR/RSR путей.
Основные результаты показали, что при низких мощностях поглощенной дозы, характерных для 177Lu-РФТ (<0,1 Гр/ч), сублетальные повреждения ДНК в значительной степени восстанавливаются во время облучения. Это минимизирует квадратичный компонент (β) линейно-квадратичной модели и делает внутреннюю радиочувствительность (α) основным детерминантом гибели клеток.
Данные находки поднимают вопросы относительно биологических факторов, лежащих в основе внутренней радиационной чувствительности, а также влияния активности, вводимой за цикл, и количества циклов лечения.
Несмотря на ослабленный β-компонент, эффективность 177Lu-РФТ может быть улучшена путем комбинирования с ингибиторами DDR и RSR для нарушения процессов репарации ДНК, происходящих одновременно с облучением, при условии рационального дизайна и последовательности таких комбинаций.
Оптимальные комбинации потребуют интеграции опухоле- и пациент-специфичных профилей радиочувствительности и включения дозиметрических и биомаркерных конечных точек в дизайн исследований.