Исследователи выявили ключевую роль белка RASA2 в прогрессии протокового аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) через активацию неканонического сигналинга Hedgehog. Несмотря на то, что RASA2 является RAS GTPase-активирующим белком, его прометастатическая активность оказалась независимой от мутационного статуса KRAS.
Интегративный анализ множественных датасетов и клинических образцов показал, что RASA2 стабильно гиперэкспрессирован в KRAS-мутантном PDAC и значимо ассоциирован с неблагоприятным прогнозом и метастатическим прогрессированием. Функциональные исследования с gain- и loss-of-function подходами продемонстрировали, что RASA2 выраженно усиливает миграцию и инвазию клеток PDAC как в KRAS-мутантных, так и в KRAS-дикого типа моделях.
Транскриптомный и механистический анализ выявил, что RASA2 активирует GLI1 через TGFβ2-зависимый неканонический путь Hedgehog. На молекулярном уровне RASA2 взаимодействует с RTF1, способствуя H2BK120 убиквитинированию на промоторе TGFB2, что приводит к усилению транскрипции TGFβ2 и активации нижележащего GLI1 сигналинга.
Фармакологическое ингибирование TGFβ сигналинга или генетическое подавление GLI1 эффективно супрессировало RASA2-опосредованные миграторные, инвазивные и метастатические фенотипы как in vitro, так и in vivo. Эти находки выявляют механизм RASA2-зависимого эпигенетического и транскрипционного репрограммирования, способствующего метастатическому прогрессированию, и номинируют ось RASA2-TGFβ2-GLI1 как потенциальную терапевтическую мишень при PDAC.