Новое исследование выявило критическую роль врожденного иммунитета в формировании резистентности к таргетной терапии онкогенных опухолей. Авторы показали, что естественные киллеры (NK-клетки) способны ограничивать развитие лекарственной устойчивости, а специализированная субпопуляция макрофагов регулирует их рекрутирование в опухолевую ткань.
В иммунокомпетентных моделях меланомы, воспроизводящих траекторию лечения пациентов, регрессия опухоли характеризовалась выраженной инфильтрацией NK-клетками, которая затем сменялась состоянием исключения NK-клеток в резидуальной ткани перед развитием резистентности.
Исследователи идентифицировали специфическую субпопуляцию регрессия-ассоциированных макрофагов (F4/80hiCCL5⁺MHCII⁺CD63⁺), которая способствует рекрутированию NK-клеток через CCR2/5-сигналинг. Генетическое истощение макрофагов с использованием LysM-cre;iDTR мышей приводило к нарушению инфильтрации NK-клетками.
Фармакологическое ингибирование PTPN22 — негативного регулятора иммунной активации — перепрограммировало микроокружение резидуальной опухоли, восстанавливало рекрутирование NK-клеток и отсрочивало развитие резистентности.
Анализ данных пациентов с меланомой и раком легкого показал согласующуюся динамику NK-клеток во время терапии, связывая эту программу врожденного иммунитета с клиническими исходами.
Результаты исследования определяют ремоделирование врожденного иммунитета как ключевой фактор, влияющий на длительность ответа на таргетную терапию. Рекрутирование NK-клеток, частично опосредованное регрессия-ассоциированными макрофагами, представляет собой терапевтически значимую мишень для продления длительности ответа при онкоген-зависимых опухолях.