Колоректальный рак с микросателлитной нестабильностью (MSI) часто лечится ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), однако значительная часть MSI-опухолей не отвечает на такую терапию. Недавние исследования выявили ДНК-хеликазу Werner (WRN) как синтетическую летальную мишень в MSI-клетках, что привело к разработке нескольких низкомолекулярных ингибиторов WRN, которые в настоящее время находятся в клинических испытаниях.
Таргетинг WRN в MSI колоректальных раковых клетках запускает мощный противоопухолевый иммунный ответ. Клеточная гибель, индуцированная ингибированием WRN, была селективной для MSI колоректальных раковых клеток и приводила к высвобождению внехромосомной кольцевой ДНК (eccDNA), которая непосредственно стимулировала активацию иммунных клеток и продукцию цитокинов.
Делеция ядерной лигазы LIG3, ключевого медиатора биогенеза eccDNA, полностью устранила противоопухолевые и иммуногенные эффекты ингибирования WRN в MSI колоректальных раковых клетках и опухолях.
Ингибирование WRN потенцировало анти-PD-1 терапию в моделях MSI колоректального рака, включая сингенные опухоли мышей и органоиды опухолей, полученные от пациентов. Эти результаты раскрывают eccDNA-опосредованные иммуногенные эффекты ингибирования WRN при MSI колоректальном раке, дополнительно усиливая обоснование для комбинирования ингибиторов WRN с ICI.
Высвобождение внехромосомной кольцевой ДНК, индуцированное ингибированием WRN в клетках колоректального рака с микросателлитной нестабильностью, стимулирует активацию иммунных клеток и продукцию цитокинов, что может быть использовано для повышения эффективности иммунотерапии.