Исследователи из Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) и Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) в рамках исследования CIRCULATE оценили стратегию эскалации лечения для пациентов с ctDNA-позитивным статусом после резекции рака толстой кишки II стадии. Это одно из крупнейших рандомизированных исследований, проспективно изучавших ctDNA-ориентированные решения по адъювантному лечению с анализом более 1700 пациентов.
Исследование было досрочно закрыто из-за истечения финансирования: только 41 из запланированных 231 ctDNA-позитивного пациента был рандомизирован. Первичный ITT-анализ оказался недостаточно мощным с широкими доверительными интервалами и не достиг порога альфа, что формально сделало исследование негативным.
Несмотря на ограниченное число ctDNA-позитивных пациентов, исследование подтвердило прогностическую ценность ctDNA. Пациенты с ctDNA-позитивными образцами плазмы имели клинически значимо худшие исходы по рецидивам, безрецидивной выживаемости (DFS), канцер-специфической выживаемости (CSS) и общей выживаемости (OS) по сравнению с ctDNA-негативными пациентами.
Ключевые показатели выживаемости:
- 3-летняя DFS: 52% vs 87% (HR 4.28, 95% CI 2.32-7.93; p < 0.001)
- 3-летняя OS: 88% vs 98% (HR 5.48, 95% CI 1.64-18.28; p = 0.001)
Прогностическое влияние ctDNA (HR 12.1) оказалось значительно больше, чем T- и N-стадии (HR 1.67 и 1.56 соответственно), мутации BRAF V600E (HR 2.0) или MSI-H статуса (HR 0.21).
В ITT-когорте межгрупповые различия не были значимыми:
- 3-летняя частота рецидивов: 36% vs 62% (HR 0.48, 95% CI 0.17-1.33; p = 0.075)
- 3-летняя DFS: 61% vs 38% (HR 0.55, 95% CI 0.21-1.48; p = 0.12)
В per-protocol анализе (исключая пациентов, не получавших химиотерапию) время до рецидива и DFS улучшились при химиотерапии:
- 3-летние рецидивы: 19% vs 62% (HR 0.23, 95% CI 0.06-0.87; p = 0.009)
- 3-летняя DFS: 77% vs 38% (HR 0.31, 95% CI 0.09-1.03; p = 0.021)
С июня 2020 по июль 2025 года было скринировано 2126 пациентов в Германии и Австрии. ctDNA-анализ проводился с использованием опухоль-информированного, error-reduced таргетного NGS-подхода. Для каждого пациента идентифицировались до трех пациент-специфических соматических мутаций (медиана 2) из FFPE-материала первичной опухоли.
ctDNA-позитивные пациенты рандомизировались 2:1 к химиотерапии capecitabine с оксалиплатином или без него или к наблюдению. ctDNA-негативные пациенты рандомизировались 1:4 к наблюдению или выходу из исследования.
Авторы заключили, что несмотря на формально негативный первичный ITT-эндпойнт, исследование вносит проспективные рандомизированные данные об адъювантной химиотерапии при ctDNA-позитивном раке толстой кишки II стадии. Вместе с наблюдательными исследованиями и ретроспективными анализами эти находки поддерживают пользу адъювантной химиотерапии при ctDNA-позитивном заболевании II стадии.
Экспертная редакционная статья подчеркивает, что CIRCULATE должно укрепить уверенность в том, что послеоперационная ctDNA-позитивность идентифицирует пациентов с существенно повышенным риском рецидива и должна способствовать серьезному обсуждению адъювантной химиотерапии, но не должна рассматриваться как мандат для автоматической эскалации.