Современные и перспективные ингибиторы KRAS G12C в терапии НМРЛ: от клинических испытаний к практике

Обзор текущих возможностей и ограничений ингибиторов KRAS G12C первого поколения (sotorasib, adagrasib), а также анализ перспективных агентов нового поколения (divarasib, olomorasib, calderasib) в монотерапии и комбинациях для лечения НМРЛ с мутацией KRAS G12C.

Однако эти нижестоящие пути привели к множественным областям интереса активного изучения и потенциальных комбинаций. Один пример - совместное ингибирование KRAS и SHP2 может преодолеть адаптивную резистентность путём ограничения реактивации вышестоящего пути RAS-MAPK.

Совместное ингибирование KRAS/MEK имеет раннюю клиническую поддержку с контролем заболевания, описанным при раке лёгкого и колоректальном раке, даже после предшествующих ингибиторов KRAS G12C.

Ингибирование SOS1 может подавлять активацию KRAS при множественных вариантах KRAS и оценивается отдельно и в комбинации с ингибиторами KRAS и MEK.

Комбинации ингибиторов KRAS с иммунотерапией могут усиливать противоопухолевый иммунитет, хотя гепатотоксичность ограничила некоторые комбинации, особенно сотарасиб.

Наконец, ингибиторы RAS(ON) выделяются как агенты следующего поколения, нацеленные на активную передачу сигналов RAS и более широкие KRAS-мутантные опухоли.

Мутационный ландшафт KRAS при НМРЛ

Рассматривая мутационный ландшафт при немелкоклеточном раке лёгкого, около 30% немелкоклеточных неплоскоклеточных карцином содержат мутацию KRAS. Из них G12C является наиболее распространённой и встречается примерно в 40% мутаций KRAS. Однако распределение различается в зависимости от курения в анамнезе.

KRAS G12C является наиболее частой мутацией среди бывших или нынешних курильщиков, в то время как G12D наиболее распространена среди никогда не куривших пациентов с мутациями KRAS. Хотя следует отметить, что очень немногие пациенты с мутациями KRAS никогда не курили.

Различие в преобладании мутаций также отличается между западными и азиатскими популяциями, с преобладанием KRAS G12C в западной популяции.

Одобренные FDA препараты, нацеленные на мутацию KRAS G12C при распространённом НМРЛ

Давайте начнём с того, что в настоящее время доступно в клинике. У нас есть сотарасиб и адаграсиб как первые одобренные FDA препараты, нацеленные на KRAS G12C. Эти препараты показали очень похожие результаты при изучении в рандомизированном контролируемом исследовании против доцетаксела во второй линии терапии. Здесь мы видели медиану выживаемости без прогрессирования около 5,5 месяцев, частоту ответа около 30%, и продолжительность ответа около восьми месяцев для обоих препаратов - очень похожие клинические исходы.

Нет сомнений, что это революционизировало то, как мы лечим пациентов с мутациями KRAS G12C.

Проблема 1: Пациенты продолжают рецидивировать на монотерапии сотарасибом или адаграсибом при распространённом НМРЛ

Однако стоит отметить, что у них всё ещё есть значительные ограничения. Пациенты продолжают рецидивировать на монотерапии сотарасибом или адаграсибом. Здесь у нас есть данные фазы I из более ранних исследований, CodeBreak 100 и KYSTAL-1, где мы видели частоту ответа около 40% для обоих препаратов. Вы увидите, что со временем практически все пациенты будут прогрессировать на этой терапии.

Резюме безопасности для CodeBreaK 200 и KRYSTAL-1

Дополнительно, существует необходимость в оптимизации профиля побочных эффектов. Слева вы увидите профиль токсичности сотарасиба. Здесь мы видим, что около 36% пациентов имеют прерывание дозы, 15% имеют снижение дозы, и 10% пациентов отменяют препарат. Преобладающие токсичности включают диарею, тошноту и повышенные печёночные тесты.

В исследовании KRYSTAL-1 с адаграсибом мы видели, что 60% пациентов имеют прерывание дозы, 50% пациентов имеют снижение дозы, и 7% пациентов отменяют дозу с высокими частотами диареи и тошноты.

Проблема 2: Внутренняя + приобретённая резистентность к селективным ингибиторам KRAS G12C

Давайте обратимся к резистентности. Резистентность можно рассматривать в двух основных группах. Первичная резистентность - это те случаи, которые определяют, почему пациент не ответил изначально? Здесь мы видим примерно у половины пациентов комутацию с KEAP1, SMARCA4 или CDKN2A.

Дополнительно, некоторый процент пациентов будет иметь слияния, вызывающие первичную резистентность, или другие мутации.

Приобретённая резистентность, с другой стороны, это мутации, которые развиваются в ответ на последующее прогрессирование на этой терапии. В то время как более половины пациентов никогда не имели идентифицированного механизма резистентности, у другой половины пациентов была идентифицирована мутация приобретённой резистентности, и они могут включать интересные находки, такие как слияния FGFR3 или даже RET.

Также стоит отметить, что у двух из девяти пациентов была выявлена трансформация в плоскоклеточный рак как первичный механизм резистентности.

Преодоление механизмов резистентности к ингибиторам KRAS G12C

Как мы преодолеваем эти механизмы резистентности? Каждый из них можно воздействовать различными способами. Для тех, у кого первичная резистентность или кто никогда не отвечал на ингибитор KRAS G12C, можем ли мы потенциально преодолеть это с помощью комбинационных стратегий?

Это может включать, но не должно ограничиваться, химиотерапией, иммунотерапией, ингибиторами EGFR, ингибиторами SOS1, ингибиторами SHP2, или даже потенциально ингибиторами MEK.

Для тех, кто развивает приобретённую резистентность, это может зависеть от того, основана ли эта резистентность на KRAS или не на KRAS. Если основана на KRAS, потенциально ингибиторы KRAS следующего поколения могли бы преодолеть эту приобретённую резистентность.

Потенциальные роли ингибирования KRAS G12C в комбинированных режимах

Мутация KRAS связана с лучшим ответом на ингибирование PD-1 в отсутствие комутаций STK11/LKB1 или KEAP1

Мы знаем, что пациенты с мутациями STK11, которые на этом слайде изображены как KL, или оранжевым цветом, имеют худшие исходы. Вы видите здесь в центральной картинке выживаемость без прогрессирования, которая очень ограничена для тех с комутациями STK11 - только 1,8 месяца и значительно худшая общая выживаемость справа - 6,4 месяца.

CodeBreaK 101: Сотарасиб + пембролизумаб у пациентов с предлеченным KRAS G12C-мутированным НМРЛ

Чтобы попытаться преодолеть некоторые из этих комутаций или других механизмов первичной резистентности, мы комбинировали ингибирование KRAS G12C с иммунотерапией. Здесь мы видим сотарасиб плюс пембролизумаб у пациентов, которые ранее лечились от KRAS G12C-мутированного немелкоклеточного рака лёгкого.

Общий ответ составил около 30%, аналогично монотерапии. Однако продолжительность ответа здесь была значительно дольше, чем мы видели с монотерапией - почти 18 месяцев. К сожалению, комбинация считалась непереносимой пациентами из-за уровня гепатотоксичности, который вы увидите в таблице справа.

Многие пациенты имели токсичность 3 степени от 20% до 60%, в зависимости от дозы сотарасиба.

Хотя эта конкретная комбинация была ограничена, она действительно вызвала энтузиазм по поводу комбинирования иммунотерапии с ингибированием KRAS G12C.

CodeBreaK 101: Сотарасиб + пеметрексед/карбоплатин у пациентов с предлеченным KRAS G12C-мутированным НМРЛ

Что касается того, как сотарасиб продвигается с комбинационной терапией, у нас есть данные для сотарасиба плюс пеметрексед и карбоплатин. Здесь это пациенты, которые были ранее лечены, но мы видели частоту ответа 67% в целом с комбинацией химиотерапии плюс сотарасиб, и это действительно продемонстрировало некоторую длительность.

Медиана выживаемости без прогрессирования здесь у всех участников составила 10,8 месяцев в первой линии. На основании этого эта комбинация изучается в первой линии в CodeBreak 202.

KRYSTAL-7: Эффективность и безопасность адаграсиб + пембролизумаб как терапии 1L при KRAS G12C-мутированном НМРЛ

Теперь давайте посмотрим на адаграсиб плюс пембролизумаб как терапию первой линии для KRAS G12C. Слева вы увидите выживаемость без прогрессирования этой комбинации. Это исследование действительно включало всех участников на основе статуса PD-L1. Этот график разбит по статусу PD-L1.

Вы увидите, что для пациентов с PD-L1 50% или больше, что является самым светлым оранжевым, медиана PFS здесь составила 27 месяцев. Это невероятная медиана выживаемости без прогрессирования для этих пациентов с высоким PD-L1.

KRYSTAL-7: Резюме безопасности

Дополнительно, эта комбинация выглядела лучше с точки зрения профиля побочных эффектов. Здесь мы видели частоту гепатотоксичности 3 степени 11-14%, хотя стоит отметить, что 40% всех пациентов имели некоторую степень повышения AST или ALT.

На основании этого KRYSTAL-4, которое является исследованием адаграсиба плюс пембролизумаб с платиновой дублетной химиотерапией по сравнению с пембролизумабом плюс