Функциональное и омикс-обоснование индукции BRCA-подобного статуса ингибиторами пути андрогенового рецептора для сенсибилизации рака простаты к PARP-ингибированию, независимо от статуса HRR

Исследование демонстрирует потенциальный терапевтический подход к повышению эффективности PARP-ингибиторов при раке простаты путем модуляции андрогенового рецептора.

Сейчас мы переживаем следующую текущую точку перегиба - это наши иммунотерапии.

К сожалению, несмотря на все эти достижения, мы все еще не говорим нашим пациентам, что можем их вылечить. Безусловно, есть подгруппы, которые имеют очень долгие, устойчивые ремиссии, но в конечном итоге каждый пациент рецидивирует и требует дополнительной терапии. И каждый раз при рецидиве течение их заболевания становится все короче и короче.

У нас около дюжины одобрений FDA за последние 10 лет.

Способ выбора первичной терапии - мы выбираем из каждой разной категории. У нас есть ингибиторы протеасом. Обычно мы выбираем бортезомиб, потому что он наиболее экономически эффективен и относительно хорошо переносится. Затем мы выбираем леналидомид/даратумумаб и дексаметазон. Итак, мы используем четверные схемы для подавляющего большинства пациентов. Наши BCMA-направленные терапии используются в основном при рецидивирующем/рефрактерном заболевании.

Но они переходят на более ранние, более ранние линии терапии, потенциально даже во второй линии.

BCMA гиперэкспрессирован на клетках множественной миеломы. И также чем выше экспрессия, тем обычно хуже исходы для пациентов. Итак, основной вывод заключается в том, что он высоко экспрессирован в клетках множественной миеломы, и поэтому мы можем использовать наши таргетные терапии для него.

С нашими таргетными терапиями, особенно иммунотерапиями, есть множество различных механизмов резистентности. И я передаю слово Дону.

Спасибо, Энтони. Теперь, когда мы знаем все о BCMA как мишени при миеломе, как мы фактически терапевтически используем это с нашими различными вариантами лечения?

Недавние достижения в BCMA-направленных агентах для рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы

У нас есть несколько различных вариантов лечения, которые нацелены на BCMA. Первый, о котором мы поговорим, - это ваш конъюгат антитело-лекарство, belantamab mafodotin. Гуманизированное IgG1 анти-BCMA антитело, которое конъюгировано с микротрубочко-разрушающим агентом MMAF.

У этого препарата действительно была интересная история разработки. Первоначально он был одобрен по пути ускоренного одобрения на основе одноруковое исследования фазы II DREAMM-2 в 2020 году. И всего пару лет спустя он был добровольно отозван с рынка из-за неспособности показать преимущество в PFS в том, что должно было быть подтверждающим исследованием DREAMM-3, где belantamab mafodotin в монотерапии сравнивался с pom/dex.

И он исчез с рынка на некоторое время. Он только что вернулся в октябре 2025 года. Он был повторно одобрен FDA в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном после минимум двух предыдущих линий терапии, включая PI и IMiD, на основе исследования DREAMM-7.

Теперь есть также несколько других способов, которыми мы можем нацеливаться на BCMA в лечении миеломы. И это безусловно CAR T-клеточная терапия. У нас есть два продукта, одобренных FDA прямо сейчас, ida-cel и cilta-cel, основанные на оригинальных исследованиях KarMMa и CARTITUDE-1 соответственно. И это больше для глубоко рецидивирующих/рефрактерных пациентов.

И даже тогда мы видим очень высокие общие показатели ответа, очень глубокие ответы. Это лечение "один раз и готово", но оно очень операционно сложное для фактического проведения. У нас также есть некоторые другие анти-BCMA CAR T-клеточные терапии в разработке, такие как anito-cel. И также признаем, что есть некоторые другие CAR T-клеточные терапии, которые нацелены на различные антигены при миеломе, такие как GPRC5D, которые в настоящее время также находятся в разработке.

И наконец, другой способ, которым мы можем нацеливаться на BCMA, - это наши T-клеточно-привлекающие биспецифические антитела. В настоящее время FDA одобрены три анти-BCMA биспецифических антитела с еще несколькими в разработке. И я также упомяну, что у нас есть анти-GPRC5D биспецифик talquetamab.

Итак, у нас есть teclistamab, elranatamab и linvoseltamab, которые все нацелены на BCMA. Они были одобрены в 2022, '23 и '25 годах соответственно. И их первоначальные одобрения были все по пути ускоренного одобрения после минимум четырех предыдущих линий терапии, включая IMiD PI и анти-CD38 антитело. Но как мы увидим, мы начинаем видеть эти агенты в раннем рецидиве.

Мы уже видели это сейчас в последние несколько месяцев.

И с этим исследование MajesTEC-3, которое было пленарной сессией на ASH 2025, одновременно опубликованное в New England Journal of Medicine и затем привело к одобрению FDA всего через три месяца.

Итак, это рассматривало комбинацию teclistamab/daratumumab в раннем рецидивирующем состоянии против триплетов либо dara/pom/dex, либо dara/bortezomib/dex, что было в основном DPd. Около 90% DPd. По сути, это был выбор исследователя, но в основном это было именно то.

Что мы действительно видели, это довольно разительную разницу в выживаемости без прогрессирования. Итак, через три года эта PFS составляла 83,4% с tec/dara против чуть менее 30% с контрольной группой. И это фактически привело к, я думаю, лучшему отношению рисков, которое когда-либо было видно в рандомизированном контролируемом исследовании при множественной миеломе, которое составляло 0,17. Итак, это привело к одобрению FDA этой комбинации tec/dara для взрослых пациентов после минимум одной предыдущей линии терапии, включая PI и IMiD, основанному на исследовании MajesTEC-3.

И это определенно не будет концом истории. Есть много других продолжающихся исследований и большой интерес здесь. И это не все включено, но это то, что действительно выделяется для меня. Это то, за чем я лично слежу.

И есть исследование DREAMM-10, которое рассматривает belantamab/mafodotin/len/dex или BRd против режима исследования MAIA или DRd, который был, знаете, практически опорой, которая у нас была в недавно диагностированной популяции, неподходящей для трансплантации.

Будет любопытно посмотреть, сможет ли belantamab/mafodotin составить конкуренцию DRd.

Есть также исследование CARTITUDE-6, которое рассматривает dara-RVd как индукцию, за которой следует рандомизация к cilta-cel или аутотрансплантации. И у нас фактически это было в нашем центре, и мы лечили некоторых пациентов на этом. Это будет считано через несколько лет, но я думаю, это ответит на вопрос, собирается ли CAR T потенциально заменить аутотрансплантацию в недавно диагностированном состоянии?

Есть также MajesTEC-4, который представляет tec/len против len против tec после трансплантации. И затем есть MajesTEC-9 с презентацией на ASCO для этого. Teclistamab против стандарта ухода PVd или Kd привел к улучшениям в выживании в раннем рецидиве.

И затем есть MagnetisMM-5, который в некотором отношении похож по дизайну на MajesTEC-3, который представляет elranatamab с daratumumab или без него против elranatamab против DPd снова в раннем рецидиве.

И наконец, исследование iMMagine-3, которое является духовным преемником CARTITUDE-4 для anito-cel, где это anito-cel в раннем рецидиве против стандарта ухода.

И с всеми этими различными вариантами, которые у нас есть, как мы действительно выбираем между ними? И я думаю, важно понимать плюсы и минусы, преимущества и недостатки этих трех различных типов препаратов, когда речь идет о нацеливании на BCMA.

Итак, прежде всего, все они нацелены на BCMA, но все они действительно лечат миелому по-разному. И belantamab mafodotin будет нашим очень традиционным конъюгатом антитело-лекарство. В то время как CAR T-клеточная терапия, конечно, генетически сконструированные и модифицированные T-клетки. И наше биспецифическое антитело, будучи самым новым, что у нас было, T-клеточно-привлекающий тип терапии.

И ADC, биспецифики - это готовые терапии. Они прямо там. CAR T-клеточная терапия может быть очень, очень сложной. Она будет ограничена центрами с программами TCT. Однако это единственный подход лечения "один раз и готово", который может быть привлекательным для многих пациентов, которые могут быть достаточно подходящими, чтобы пройти через это.

Конечно, профили токсичности действительно довольно различны между этими агентами. С ADC мы должны беспокоиться об окулярных токсичностях. И из-за этого есть программа REMS. Программа REMS требует дополнительных визитов провайдера для пациента, что абсолютно следует учитывать.

С нашим биспецифическим антителом есть риск в начале этих T-клеточно-перенаправляющих токсичностей, CRS и нейротоксичности. То же самое с CAR T-клеточной терапией, хотя с CAR T-клеточной - это, как правило, несколько более серьезно, чем с биспецификами.

Есть программы REMS для ADC и биспецификов. С биспецификом программы REMS для них просто де-эскалируются, что, я думаю, хорошо для нас в фармации.

В то время как CAR T-клеточная терапия безусловно самая дорогая в начале, хотя это может быть не формальные фармакоэкономические анализы против этих других терапий, она потенциально может быть эк