Функциональное и омикс-обоснование индукции BRCA-подобного статуса ингибиторами пути андрогенового рецептора для сенсибилизации рака простаты к PARP-ингибированию, независимо от статуса HRR

Исследование демонстрирует потенциальный терапевтический подход к повышению эффективности PARP-ингибиторов при раке простаты путем модуляции андрогенового рецептора.

Если появится преимущество по общей выживаемости, мы должны проанализировать, сколько пациентов в контрольной группе кабозантиниба успешно перешли на последующую терапию белзутифаном. Различие в выживаемости может просто отражать абсолютную необходимость получения ингибитора HIF-2-α в какой-то последовательной точке их лечения, а не истинную потребность в ранней комбинированной терапии.

Да, потому что пациенты, которые поддерживают долгосрочный ответ на монотерапии белзутифаном, сообщают, что это высоко переносимый режим, и я хочу сохранить это преимущество для качества жизни.

Я согласен. Несколько пациентов высокого риска тестируются положительно на циркулирующую опухолевую ДНК после нефрэктомии. В то время как положительный результат несет плохой прогностический вес, многие пациенты, которые тестируются отрицательно повторно, все еще испытывают системный рецидив, поэтому текущая отрицательная прогностическая ценность недостаточна для отмены адъювантной терапии.

KIM-1 значительно повышен при раке почки и не экспрессируется здоровыми клетками почек. Он экспрессируется при почечном повреждении, но значительно выше при метастатическом почечно-клеточном раке, особенно светлоклеточном и папиллярном. Анализируя 180 пациентов из исследования EPIC с ПКР, KIM-1 был повышен в банкированной плазме до 5 лет до диагностики по сравнению с сопоставленными контролями. Данные по KIM-1 развиваются и очень интригующие, но переход исследовательского биомаркера в валидированный инструмент скрининга требует установления строгих коммерческих пороговых значений анализа, параметров чувствительности и регулятивной валидации. Хотя он, по-видимому, повышен в плазме за годы до диагностики, точные пороговые значения варьируют между анализами клинических исследований, поэтому необходимы дополнительные исследования, прежде чем он будет готов для реального скрининга.

Чтобы расширить это, хотя нам не хватает положительного прогностического биомаркера, нам также не хватает отрицательного биомаркера для исключения пациентов из терапии HIF-2-α. Если панель секвенирования нового поколения пациента выявляет дикий тип VHL без формальной мутации, это не означает, что они не ответят на белзутифан или касдатифан. Эти препараты одобрены для светлоклеточного ПКР независимо от статуса соматической мутации VHL, поэтому терапия не должна быть отменена на основе профиля секвенирования нового поколения.

Если комбинация ленватиниба и белзутифана одобрена, будете ли вы предпочтительно резервировать комбинацию для высокообъемного заболевания и сохранять роль монотерапии?

Что если комбинация продемонстрирует четкое преимущество общей выживаемости над монотерапией?

Эти данные о перекрестном переходе еще не были полностью представлены. Доктор Таваги, где вы обычно вставляете монотерапию белзутифаном в вашей последовательности?

Я не выбираю свой режим терапии первой линии на основе того, что я могу назначить последовательно в будущем, потому что пациент может оставаться на терапии первой линии 3 месяца или 3 года; я выбираю наиболее эффективный вариант для их текущей презентации. Если пациент прогрессирует на ленватинибе первой линии плюс пембролизумаб, я бы не назначил комбинацию на основе ленватиниба во второй линии. Я бы назначил монотерапию белзутифаном или альтернативный ИТК, такой как кабозантиниб, что подчеркивает, почему важно сохранить показание для монотерапии.

Есть несколько терапевтических вариантов, полезных при резистентном раке почки: акситиниб, кабозантиниб, ниволумаб и тивозаниб. Если вы посмотрите на частоту объективного ответа, эти цифры сравнительно последовательны в диапазоне 20%, с акситинибом (19%), кабозантинибом (17%), ниволумабом (22%) и тивозанибом (18%), хотя ленватиниб плюс эверолимус с 35% выделяется. Однако последний был только рандомизированным исследованием фазы II, в то время как другие ЧОО были измерены в исследованиях фазы III. Медианы общей выживаемости, измеренные для всех этих вариантов, также находятся в диапазоне 2 лет.

Я не использую его для принятия клинических решений в реальном мире. Современные коммерческие анализы не имеют аналитической чувствительности, необходимой для надежного отслеживания рака почки. Мы достигнем этого в следующие 2-3 года по мере созревания информированных опухолью анализов нового поколения, но текущие данные не должны использоваться для руководства терапией.

Разработка клинически действенных биомаркеров при раке почки была исторической проблемой. Исследователи, оценивающие касдатифан, делают исключительную работу по отслеживанию снижения сывороточного эритропоэтина как прямого биомаркера воздействия на мишень, поэтому у нас могут быть валидированные биомаркеры для ингибирования HIF-2-α в следующие 1-3 года. Однако нам не хватает клинически действенных биомаркеров для стандартных ИТК или иммунотерапий в ежедневной практике.

Я согласна. Я бы ограничила комбинацию ленватиниба и белзутифана отдельными высокообъемными висцеральными презентациями. Для большинства пациентов, получающих терапию третьей линии, которые уже испытали кумулятивную токсичность длительной терапии ИТК первой линии, защита их ежедневного качества жизни с помощью высоко переносимой монотерапии является первостепенной.

Преимущество общей выживаемости было бы очень убедительным.

Я использую его во второй линии после иммунотерапии первой линии или в третьей линии, если пациент получал ипилимумаб/ниволумаб первой линии. Доктор Рини, если комбинация ленватиниба плюс белзутифан одобрена для использования во второй линии, как бы вы секвенировали терапию для пациента, который прогрессировал на режиме ленватиниба плюс пембролизумаб первой линии? Изменит ли это воздействие ИТК первой линии ваш выбор второй линии?