Claudin 18.2 (CLDN18.2) — белок плотных контактов, экспрессирующийся в эпителии желудка и становящийся доступным при злокачественной трансформации — рассматривается как перспективная терапевтическая мишень. Новое исследование характеризует иммунное микроокружение CLDN18.2-позитивного рака желудка и выявляет иммунные особенности, связанные со статусом экспрессии CLDN18.2.
В исследование включили 103 пациента с HER2-негативным/низким распространенным раком желудка, получавших первую линию терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ). Иммунные характеристики опухоли профилировали с использованием мультиплексной иммуногистохимии (7 423 483 клетки в 2 315 областях интереса).
Результаты валидировали в пяти опубликованных когортах полнотранскриптомного секвенирования/микроэррей-анализа (1 521 образец), включая исследование III фазы CheckMate 649. Пространственную архитектуру оценивали методом анализа клеточного окружения. Цифровое пространственное профилирование (DSP) выполнили на 480 областях интереса из тканевого микромассива с CLDN18.2-аннотацией (75 пациентов).
CLDN18.2-высокие опухоли демонстрировали воспроизводимое обогащение гуморальными сигнальными путями с более высокой плотностью CD20+ B-клеток и обогащением сигнатурами B-клеток/плазматических клеток.
Статус CLDN18.2 сам по себе не ассоциировался с выживаемостью на фоне первой линии ИКТ-терапии. При CLDN18.2-низких опухолях обогащение B-клетками было связано с пользой от ИКТ, в отличие от CLDN18.2-высоких опухолей.
Пространственные анализы показали, что CLDN18.2-высокие опухоли преимущественно содержали опухоль-инфильтрирующие B-клетки, а не третичные лимфоидные структуры/лимфоидные агрегат-подобные окружения. Эта локализация в опухолевом компартменте была ассоциирована с уменьшенной пользой от ИКТ.
DSP подтвердило, что обогащение CD20+ B-клетками было наиболее выражено в опухолевых регионах, наряду с компартмент-специфической активацией гуморальных и экстрафолликулярных программ ответа, а также интерферон-ассоциированных и ремоделирующих сигнатур.
CLDN18.2-высокий рак желудка характеризуется гуморально-обогащенным микроокружением с увеличенными опухоль-инфильтрирующими B-клетками и пространственной иммунной организацией, связанной со сниженной пользой от ИКТ. Пространственные и гуморально-статусные биомаркеры могут информировать текущие комбинированные исследования, направленные на CLDN18.2.